Marvel Villainous è un gioco di carte asimmetrico in cui i giocatori rivestono il ruolo di un Cattivo dell'Universo Marvel e cercano di raggiungere il loro obiettivo. Nel suo turno il giocatore sposta il cattivo in una nuova posizione del proprio dominio e svolge le azioni indicate dalle icone.

Tramite le icone, i giocatori possono compiere varie azioni, come ad esempio acquisire poteri, giocare carte, sconfiggere gli Eroi, spostare oggetti nel proprio dominio e altro ancora. I giocatori usano i loro poteri per giocare le carte del proprio mazzo di carte Cattivo, che contiene alleati, oggetti, effetti e carte speciali che possono aiutarli nella loro missione. Le carte speciali sono un'esclusiva di Marvel Villainous e rendono i personaggi ancora più potenti. Una volta poste in gioco, le carte speciali possono essere utilizzate una volta per turno. In Marvel Villainous non si usano le carte condizione.

I giocatori possono anche cercare di intralciare i piani dei loro avversari, mettendo sul loro cammino eroi, eventi, oggetti ed effetti estratti dal mazzo delle carte Fato. Un'altra novità di Marvel Villainous sono le carte evento che penalizzano i giocatori per tutto il tempo in cui rimangono in gioco. Per superare un evento, i cattivi dovranno ricorrere ai propri alleati. Tutti i cattivi che alla risoluzione di un evento avranno ancora degli alleati a disposizione riceveranno una ricompensa. Le tre diverse modalità di gioco consentono ai giocatori di scegliere la difficoltà, aumentando o riducendo il numero degli eventi.